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张玉娇

张玉娇

张玉蛟教授文章—— I-SABR VS 肿瘤君: 出奇不意,一网打尽!

时间:2019-09-05 00:00:00 字号

  2016年,美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授首次提出关于免疫治疗与放射外科相结合的I-SABR理论的名称和相应策略。这一理论的主要概念是,免疫杀伤性放射治疗,既能杀灭肿瘤,也能同时释放肿瘤相关抗原,这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗,激活机体的抗癌反应;同时放射治疗还能够改变肿瘤的微环境,打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路,使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下,当有外源性的免疫治疗,例如免疫检查点,PD-1、PD-L1或CTLA-4,与之相结合的时候,其效应事半功倍,从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。

  自该理论发表以来,已有200多项临床研究围绕如何将放射治疗和免疫治疗有机结合起来进行探讨。然而在这些研究当中,超过90%的临床研究都是寄希望于照射单个的肿瘤以诱发有临床意义的远隔效应来达到控制所有肿瘤的目的。而这样的方法产生临床疗效时有发生,但并不常见,因此影响了其最后整体的效果。

  为了把I-SABR概念进行优化,而达到更好的临床效果。张教授在11月6日于《自然·临床肿瘤学综述》(Nat Rev Clin
Oncol)杂志,在线发表了优化I-SABR的学术论文。本报对张玉蛟教授进行了专访,希望从研究者角度的解读,能够让更多临床医生对该理论及其临床实践有深刻的了解。

  


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  研究的理论基础

  文章提出,放弃单个肿瘤病灶的照射以诱发远隔效应的这一策略,该论点主要基于三个理论基础。

  第一个理论是人体肿瘤细胞的异质性。有研究表明,原发病灶的基因突变与转移病灶的基因突变并不完全一致,转移病灶中,既有来自其母体原发病灶的基因突变,又有转移病灶特有的新基因突变。不仅如此,在转移病灶中,因器官或位置特异,基因突变也相应有其特有的不同。因此依靠照射单一病灶以激发对抗所有肿瘤病灶的效应,不是最优的方法。

  第二个理论是,即便是其他病灶拥有相类似的肿瘤抗原,然而具有免疫活性的杀伤细胞有可能被肿瘤的微循环堵在肿瘤的核心内部以外,不能够有效地穿透以杀灭肿瘤细胞。

  第三个理论是,当机体有大量的肿瘤病灶时,由于寡不敌众,免疫细胞没办法有效地控制如此之多的肿瘤病灶。

  在这种情况下,依靠照射单一病灶,以诱发有临床意义的远隔效应,这可能性微乎其微,很难达到大规模的有临床意义的效果。而根据张教授2018在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上汇报的一些相关I-SABR临床初期研究结果,目前所得大部分效果都是阴性。张玉蛟教授提出,如果我们对多个病灶进行照射,或甚至对所有的肿瘤病灶进行照射,就可能克服以上三个免疫激活的障碍,从而有效地提供对所有病灶都有杀伤功能的细胞,并改变所有病灶的微循环,并且减少肿瘤的负荷。

  表1 放疗与免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗可用于一个以上病灶的临床试验

  


  表2 放疗与ICI联合治疗可用于多个病灶的临床试验

  


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  未来研究方向思考

  在怎样设计将来临床研究的问题上,张玉蛟教授也提出了许多战术上的策略。

  首先是副作用。当照射所有肿瘤病灶时,所产生的副作用确为一个巨大的挑战。而影像介导的立体放射外科中新技术的产生,调强及质子治疗等,使得我们有可能对多个病灶进行照射的同时,并不引起过多的副作用。

  其次是关于最佳的诱发免疫激活的剂量。张玉蛟教授认为,根据免疫激活机制STING信号传递系统理论。8-18
Gy/次为最有效的激活STING信号传递系统的单次剂量。当剂量小于8 Gy的时候,因激活STING信号不够强烈,肿瘤细胞的双链断裂数目可能不够。当剂量高于18
Gy的时候,尽管双链DNA的破裂增多,但同时会启动机体的反馈机制,激活DNA的溶解酶,这样会溶解更多的双链DNA从而抑制STING信号传递系统。然而这一理论还需进一步的临床研究去证实。

  第三,关于免疫治疗和放射治疗之间的顺序问题,可能与不同免疫治疗的机制,以及不同的肿瘤类型相关。而在临床研究的课题当中,张玉蛟教授认为,应该选择目前已经被证实对免疫治疗有一定反应的病种,并且首选以寡转移为先例进行研究,后再逐步推进,以获得第一手的临床资料以及技术和技能的提高。

  第四,对于评判最佳临床效果的标准,张玉蛟教授认为应该用无疾病进展生存和总体生存作为硬指标。因为当免疫治疗和放射治疗相结合的时候,单纯依靠影像学手段来界定疗效是不够精准的。临床实验显示,在经过PD-1抗体治疗而获得五年生存的患者中,几乎所有的病人都是带瘤生存,然而这并不影响他们的长久生存。

  在此基础上,张玉蛟教授提出,我们一定要尽早改变依靠照射单个病灶以期远隔效应的临床实践,而尽快地开始多个中心照射,甚至对所有肿瘤病灶进行照射,以最大化的提高I-SABR治疗的效果。否则仅依靠单个病灶照射而未达到最优化的效果,有可能导致I-SABR把这个理论和相应策略的夭折。

  张玉蛟教授关于I-SABR优化的理论和策略,该崭新观点将或可彻底改变目前免疫与放疗结合的临床治疗现状。

  多点照射可以让远隔效应更广谱(多种疫苗),更有力(大肿瘤已经被放疗消灭)。“火箭军SABR
消灭主力,获得辩别敌人的信息,陆军的工作就可以集中精力消灭残留势力!”

  专家简介

  


  张玉蛟 教授

  美国放射肿瘤学会院士

  美国最佳医生奖获得者

  美国NCCN胸部肿瘤诊治指南制定委员会委员

  美国MD Anderson癌症中心立体放射外科中心主任德克萨斯大学终身教授、博士后导师

  美国放射科学院肺癌专家组主席

  中美放射治疗和肿瘤学协会主席

  美国放射肿瘤学协会学报高级副主编

  国际质子重离子治疗协会(PTCOG)胸部专业委员会主任委员

  美国放疗协作组(RTOG)肺癌专家